Instituto Ferran de Reumatología

TRATAMIENTO (ver más abajo niveles de evidencia)

Como la causa de la enfermedad es desconocida, el tratamiento se hace de acuerdo a los síntomas individuales y al momento de su aparición. Los medicamentos están dirigidos a reducir la inflamación o bien a intentar regular el sistema inmunológico. Algunos de los medicamentos usados son:

- Corticoides tópicos, que pueden aplicarse directamente en las lesiones de la piel, boca u ojos para reducir la inflamación y el dolor.

- Antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos, como la aspirina, el paracetamol y el ibuprofeno para aliviar el dolor y la inflamación articular colchicina, que al contrario que en la gota no se usa para combatir la inflamación aguda, sino para prevenir los brotes articulares o cutáneos de la enfermedad

- Corticoides orales, como la prednisona, para reducir la inflamación. También se utiliza el clásico cocimiento de llantén (plántago) que posee propiedades anti-inflamatorias y analgésicas.

- Otras medicinas que pueden ser útiles son la pentoxifilina y la dapsona

- Inmunosupresores, que son tratamientos que intentan frenar el proceso inmune acelerado. Se reservan para las manifestaciones severas de la enfermedad y requieren una estricta vigilancia del tratamiento. Se han utilizado la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimus, la ciclofosfamida, el metotrexato y el interferón alfa.

Novedades

Una de las más importantes novedades en el ámbito del tratamiento del Síndrome de Behçet, es la utilización de un sistema de filtrado de determinados componentes de la sangre conocido como Aféresis de Granulocitos o Granulocitoaféresis (Adacolumn ® ), disponible en el Institut Ferran de Reumatología a través del Servicio de Terapia Autoinmune.

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El Síndrome de Behcet es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la presencia de úlceras orales y genitales recurrentes, y compromiso ocular. En 1990, un grupo de estudio internacional desarrolló los siguientes criterios diagnósticos estandarizados para el Síndrome de Behcet: úlceras orales recurrentes, más dos de los siguientes: úlceras genitales recurrentes, lesiones oculares, lesiones cutáneas o prueba de patergia. La enfermedad tiene una distribución mundial, con una prevalencia que varía entre 1/10 000 en Japón a 1/ 500 000 en los países occidentales. Afecta fundamentalmente a adultos jóvenes (Int Study Group 1990).

Es considerada como una enfermedad autoinmune dado que la lesión patológica principal es la vasculitis, y aproximadamente en el 50% de los casos se encuentran autoanticuerpos circulantes dirigidos contra la membrana de la mucosa oral humana. Se ha reportado la ocurrencia familiar de la enfermedad, y en pacientes de los países del Mediterráneo este y Japón, la enfermedad parece estar ligada a los antígenos de histocompatibilidad HLA-B5 y HLA-DR5.

Las úlceras aftosas orales recurrentes son habitualmente dolorosas, persisten durante una a dos semanas y curan sin dejar cicatríz. El compromiso gastrointestinal se caracteriza por úlceras de la mucosa intestinal. Las úlceras genitales son similares a las orales. El compromiso cutáneo incluye foliculitis, eritema nodoso, o un exantema símil acné. Sin embargo, la vasculitis es poco frecuente. La reacción inflamatoria inespecífica de la piel ante un rasguño o la inyección intradérmica de solución salina (prueba de patergia) es una manifestación frecuente y específica en pacientes japoneses y del Mediterráneo este.

El compromiso ocular es la complicación más temida, ya que en ocasiones progresa rápidamente a la ceguera. El compromiso ocular del Síndrome de Behcet incluye iritis, uveítis posterior, hipopion, uveítis, oclusión de los vasos retinianos y neuritis óptica.
La artritis del Síndrome de Behcet es una artritis no deformante. Puede afectar las rodillas y tobillos. En la cuarta parte de los pacientes puede producirse trombosis venosa superficial o profunda. Si bien el tromboembolismo pulmonar es una complicación rara, algunas veces se produce obstrucción de la vena cava superior. La vasculitis de la arteria pulmonar se ha reportado en el 5% de los pacientes (Moutsopoulos 1994).

El compromiso del sistema nervioso central incluye hipertensión endocraneal benigna, cuadros símil esclerosis múltiple, compromiso piramidal y trastornos psiquiátricos. Con respecto a los hallazgos del laboratorio, generalmente se observa aumento inespecífico de los marcadores de inflamación, aunque también pueden encontrarse anticuerpos contra la mucosa oral humana. La severidad del Síndrome de Behcet disminuye con el tiempo. Con excepción de los casos con compromiso neurológico, la expectativa de vida habitualmente no se afecta, y la única complicación seria es la ceguera.

El tratamiento del Síndrome de Behcet es sintómatico y empírico. Se han utilizado distintas intervenciones de acuerdo a los síntomas: corticoides tópicos para el compromiso de las mucosas, reposo y analgésicos para la artritis, aspirina y dipiridamol para la tromboflebitis, y colchicina para las formas leves del Síndrome. En el tratamiento de la uveítis y el compromiso del sistema nervioso central, se han utilizado corticoides sistémicos, azatioprina y ciclosporina.

Dado que en los últimos años ha surgido nueva evidencia, se necesita una revisión sistemática para guiar a los clínicos en el tratamiento de estos pacientes.
Se resumen los resultados de los estudios para cuatro categorías principales: compromiso ocular, úlceras orales y genitales, lesiones dérmicas y artritis.

Compromiso ocular

En el estudio de Aktulga 1980, no se observaron diferencias en la mejoría del compromiso ocular entre colchicina y placebo, con una odds ratio OR de 0.47 (IC del 95%: 0.06, 3.78).
En el estudio de BenEzra 1988 (ciclosporina vs tratamiento convencional), los autores informaron que la mayoría de los pacientes que recibieron ciclosporina tuvieron una mejor agudeza visual luego del tratamiento. Sin embargo, no hubo diferencia en la agudeza visual después de un mes, entre ciclosporina y tratamiento convencional [DPP 0.070 (IC del 95%: -0.117, 0.257)]. Después de dos años de tratamiento con ciclosporina, la agudeza visual se mantuvo estable o mejor que al inicio en la mayoría de los pacientes, pero no hubo diferencia entre ciclosporina y tratamiento convencional [DPP 0.120 (IC del 95%: -0.163, 0.403).

En el estudio de Masuda 1989, el tratamiento con ciclosporina se asoció con una mejoría significativa comparada con colchicina en la frecuencia (OR 0.10, IC del 95%: 0.04, 0.23) y severidad (OR 0.10 IC del 95%: 0.04, 0.23) de los ataques oculares (p< 0.001 de acuerdo a los autores). Los síntomas clínicos mejoraron significativamente en el grupo con ciclosporina, con una odds ratio OR de 0.11 (IC del 95%: 0.03, 0.40, p< 0.001).

En el estudio de Ozyazgan 1992 (bajas dosis de ciclosporina vs ciclofosfamida), la dosis promedio de ciclosporina fue de 4.89 mg/kg/día durante los seis meses del período de cegamiento. De acuerdo a los autores, la agudeza visual mejoró significativamente (p< 0.0001) comparada con la observada al ingreso en el estudio. Sin embargo, no hubo diferencia entre ciclosporina y ciclofosfamida [DPP 0.800 (IC del 95%: -2.521, 4.121)]. No obstante, esta mejoría inicial desapareció durante la fase sin cegamiento. La agudeza visual entre los 8 pacientes que continuaron recibiendo ciclosporina hasta los 24 meses, fue similar durante la fase sin cegamiento y al ingreso. No se observaron cambios en la agudeza visual entre los pacientes que recibieron ciclofosfamida, en ninguno de los tres puntos de corte, con excepción de una tendencia al empeoramiento en la fase sin cegamiento comparado con el ingreso al estudio. Si bien hubo una tendencia hacia un menor número de ataques oculares en el grupo ciclosporina, estos resultados no alcanzaron significación estadística en los intervalos de tiempo evaluados por la DPP, a seis meses de -0.140 (IC del 95%: -0.350, 0.070) y 12 meses DPP -0.110 (IC del 95%: -0.561, 0.341).

En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs placebo), hubo dos grupos diferentes: con y sin compromiso ocular previo. En el grupo sin compromiso ocular previo, 9 pacientes desarrollaron enfermedad ocular durante el estudio, 8 de 13 que recibían placebo, y 1 de 12 que recibían azatioprina [OR 0.11 IC del 95%: 0.02, 0.54) p= 0.008 por prueba exacta de Fisher]. Un paciente del grupo placebo requirió una inyección de metilprednisolona para controlar el empeoramiento de la enfermedad ocular.

En el grupo con compromiso ocular previo, 6 de 23 pacientes del grupo placebo debieron ser retirados del estudio por enfermedad ocular severa, comparado con 0 de 25 pacientes del grupo azatioprina (OR 0.10 IC del 95%: 0.02, 0.53). Catorce pacientes tenían enfermedad uniocular al comienzo del estudio, 7 en cada grupo. En 5 pacientes del grupo placebo y 0 del grupo azatioprina, se afectó el ojo sano (OR 0.06 IC del 95%: 0.01, 0.46, p< 0.001).
Siete pacientes del grupo placebo tuvieron 15 episodios de uveítis con hipopion, comparado con un paciente del grupo azatioprina que tuvo un único episodio (OR 0.16 IC del 95%: 0.03, 0.70). Este resultado alcanzó significación estadística en el estudio (p= 0.018 por prueba exacta de Fisher). Seis pacientes (con 9 episodios) del grupo azatioprina y 10 pacientes (con16 episodios) del grupo placebo, requirieron dosis altas de metilprednisolona (OR 0.42 IC del 95% 0.13, 1.39).

Incluyendo los datos de los seis pacientes retirados del estudio por enfermedad ocular severa, la agudeza visual promedio no se modificó entre la primera y la última visita en el grupo azatioprina, comparado con un pequeño pero significativo deterioro en la agudeza visual en el grupo placebo [DPP -0.910 (IC del 95%: -1.962, 0.142) p< 0.025]. El empeoramiento en el grupo placebo fue también evidente cuando se excluyeron del análisis los datos de los 6 pacientes retirados (p< 0.01).

Ulceras orales y genitales

En el estudio de Aktulga 1980, no se observaron diferencias en las aftas [OR 3.01 (IC del 95%: 0.56, 16.15)] o úlceras genitales [ OR 2.30 (IC del 95%: 0.34, 15.44)] entre los grupos colchicina y placebo.

En el estudio de Benamour 1991 (saliva autóloga vs placebo), no hubo diferencias en la severidad de las aftas orales [OR 1.36 (IC del 95%: 0.38, 4.87)] o las úlceras genitales [OR 1.19 (IC del 95%: 0.21, 6.61)].

En el estudio de Davies 1988 no se observaron diferencias entre aciclovir y placebo en cuanto a la frecuencia de úlceras orales [DPP 3.3 (IC del 95%: -12.379, 18.979)] y úlceras genitales [DPP 0.0 (IC del 95%: -9.283, 9.283)] durante el tratamiento (p= 0.21 de acuerdo a los autores).

En el estudio de Hamuryudan 1991, el interferón alfa tópico fue ineficaz en la prevención de nuevas úlceras [DPP 2.90 (IC del 95%: -4.396, 10.196)], y no disminuyó el número total de úlceras en el grupo tratamiento [DPP 1.05 (IC del 95%: 0.082, 2.018)].
En el estudio de Masuda 1989, el tratamiento con ciclosporina se asoció con una mejoría significativa de las aftas orales, comparada con colchicina [OR 0.14 (IC del 95%: 0.06, 0.31)]. Los síntomas clínicos mejoraron de forma significativa en el grupo ciclosporina comparado con el grupo colchicina [OR 0.11 (IC del 95%: 0.03, 0.40)].

Lesiones dérmicas

En el estudio de Masuda 1989, la ciclosporina mejoró las lesiones dérmicas, comparada con colchicina [OR 0.30 (IC del 95%: 0.12, 0.75), p< 0.01].

Artritis

En el estudio de Aktulga 1980 (colchicina vs placebo), no se observaron diferencias significativas en la mejoría de la artritis [OR 0.49 (IC del 95%: 0.05, 5.11)] o artralgias [OR 0.85 (IC del 95%: 0.06, 11.78)].

En el estudio de Calguneri 1996a (colchicina vs colchicina más penicilina benzatínica) los pacientes del grupo colchicina más penicilina benzatínica tuvieron significativamente menos episodios de artritis comparado con los pacientes que recibieron sólo colchicina [OR 0.09 (IC del 95%: 0.05, 0.19)]. El análisis de subgrupo de los pacientes sin antecedentes de artritis, reveló una incidencia significativamente mayor de nuevos episodios de artritis durante el seguimiento en los pacientes del grupo colchicina vs los pacientes con tratamiento combinado [OR 0.19 (IC del 95%: 0.04, 0.85), p< 0.001].

En el mismo estudio, la prueba de rangos logarítmicos (log-rank test) evidenció un aumento significativo en la duración media de los períodos libres de artritis (p< 0.001) en los pacientes tratados con penicilina, comparado con aquellos que recibieron sólo colchicina, por ej, 13.2 meses (rango 5-16.4 meses) versus 7.4 meses (rango 2-16 meses). Calculamos la desviación estándar utilizando el rango y la regla de Chebyshev, y confirmamos este aumento estadístico en la duración de los períodos libres de artritis, con una DPP de 5.80 (IC del 95%: 4.608, 6.992). Por el contrario, no hubo diferencias entre los grupos en la duración [OR -0.50 (IC del 95%: -2.449, 1.449)], severidad [OR 0.73 (IC del 95%: 0.16, 3.38)] o patrón [OR 0.94 (IC del 95%: 0.10, 8.71)] de los episodios de artritis que ocurrieron.

En el estudio de Moral 1995 (azapropazona vs placebo), no se observaron diferencias entre los grupos con respecto a la persistencia de la artritis [OR 1.62 (IC del 95%: 0.58, 4.53)], la aparición de nuevos ataques de artritis [OR 0.61 (IC del 95%: 0.19, 1.98)] y la duración promedio de la artritis [DPP 0.200 (IC del 95%: -4.085, 4.485)], durante las tres semanas de seguimiento. La tumefacción articular, número de articulaciones dolorosas, y la puntuación de la escala visual análoga mejoraron de forma significativa en ambos grupos en todas las visitas comparado con el ingreso al estudio, pero no hubo diferencias entre los grupos en estos parámetros.

Marcadores de laboratorio

En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs placebo), no se observaron diferencias significativas entre los grupos en el recuento de glóbulos blancos [OR 2.78 (IC del 95%: 0.82, 9.42)].

En el estudio de Moral 1995 (azapropazona vs placebo), no se observaron diferencias entre los grupos al día 21, en el valor promedio de la PCR [DPP 1.0 (IC del 95%: -0.605, 2.605)] o ERS [DPP 2.1 (IC del 95%: -11.277, 15.477)].

En el estudio de Davies 1988 (aciclovir vs placebo) no se observaron diferencias entre los grupos en el recuento de glóbulos blancos [DPP -0.1 (IC del 95%: -1.105, 0.905)], inmunoglobulinas [DPP -0.10 (IC del 95%: -1.725, 1.525)], hemoglobina [DPP -0.10 (IC del 95%: -0.780, 0.580)] o ERS [DPP 4.60 (IC del 95%: -1.477, 10.677)].

DISCUSIÓN

El propósito de este estudio fue realizar una revisión sistemática de las diversas intervenciones farmacológicas para el tratamiento de las manifestaciones clínicas del Síndrome de Behcet, versus placebo u otra intervención farmacológica.
Sólo se revisaron los estudios que contribuyeran con evidencia importante (ECAs). Sin embargo, existe claramente una carencia en el rendimiento de los ECAs de alta calidad metodológica en el caso de esta enfermedad. Incluyendo tanto estudios doble-ciego (cinco) como simple-ciego (cuatro), pudieron incluirse 10 estudios en la revisión.

El método de la asignación fue definido de acuerdo a lo establecido por Schultz 1995. Sólo dos ECAs tuvieron un método de la asignación adecuado, y en ocho éste fue inadecuado o confuso.

Como consecuencia de la ausencia de intervenciones y/ó de medidas de resultado similares entre los estudios, ninguno de estos datos pudo analizarse por el método de agregación. Por lo tanto, no se evaluó la heterogeneidad y no fue posible realizar análisis de sensibilidad de acuerdo a la calidad de los estudios o las dosis de drogas utilizadas.
En un metanálisis es de utilidad realizar una prueba de distribución en embudo (Funnel plot) para evaluar la existencia de sesgo de publicación. Para realizar esta prueba, se requieren al menos 5 ó 6 estudios sobre la misma medida de resultado e intervención. Dado que sólo se dispuso de un estudio para cada medida de resultado e intervención, esta prueba no fue realizada.

Los estudios revisados presentan problemas metodológicos que podrían hacer cuestionar la validez de sus resultados. En uno de estos estudios (Benamour 1991), 56% de los pacientes fueron retirados después de la aleatorización y antes de la intervención. Para los resultados finales, el grupo de intervención incluía 30 pacientes y el grupo placebo 14. El estudio de Calguneri 1996a fue descrito como simple-ciego, pero sólo el investigador principal y quien analizó los datos fueron ciegos; los pacientes y los médicos no fueron ciegos. En el estudio de Oryazgan 1992, sólo el oftalmólogo fue ciego.

Además, se observaron varias diferencias entre los estudios en cuanto al tipo de intervenciones y medidas de resultados descriptas. En nueve estudios se estudiaron nueve intervenciones farmacológicas diferentes para distintas manifestaciones del Síndrome de Behcet. Este hecho hace imposible aplicar el método de agregación ya sea sobre intervenciones o medidas de resultado. Además refleja la falta de uniformidad en la selección y el reporte de las medidas de resultado entre los estudios de tratamiento del Síndrome de Behcet. También demuestra la necesidad de más estudios con mayores tamaños de la muestra o medidas de resultado estandarizadas, de modo de disponer de una mayor muestra para el metanálisis.

Como consecuencia de la falta de comparabilidad entre los estudios, tuvimos dificultades para realizar análisis de subgrupos. No obstante, algunos autores realizaron este análisis, el cual incluimos. Por ejemplo, en el estudio de Davies 1988, se dividió a los pacientes en grupos con y sin compromiso ocular previo, y en el estudio de Calguneri 1996a, en grupos con y sin ataques de artritis previos.

A pesar de algunos resultados positivos, esta revisión sistemática no avala claramente el efecto terapéutico de ninguna de las intervenciones estudiadas.

En el caso del compromiso ocular, a pesar del pequeño tamaño de la muestra (BenEzra 1988), la agudeza visual se mantuvo en los pacientes que recibieron ciclosporina, comparado con el empeoramiento en los pacientes con tratamiento convencional (corticoides, leukeran). El estudio de Masuda 1989 (ciclosporina vs colchicina), confirmó estos resultados. Por el contrario, en otro estudio (Ozyazgan 1992), a pesar de la mejoría inicial en el grupo ciclosporina comparado con el grupo ciclofosfamida, la diferencia no persistió después de 2 años. En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs placebo), los pacientes del grupo azatioprina, con o sin compromiso ocular previo, tuvieron significativamente menos compromiso ocular que el grupo placebo. Sin embargo, el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño para generalizar estos resultados.

En el estudio que comparó penicilina benzatínica más colchicina vs colchicina (Calguneri 1996a) se observaron mejores resultados en el grupo con tratamiento combinado, con respecto a la frecuencia de los ataques de artritis y nuevos episodios de artritis. Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos en la duración, severidad o patrón de los episodios de artritis que ocurrieron.

La azapropazona no demostró un efecto beneficioso sobre el compromiso articular, al ser comparada con placebo (Moral 1995).

Un aspecto preocupante de esta revisión sistemática es la potencial existencia de sesgo de publicación. Por lo tanto, sería deseable que los estudios futuros utilicen una mejor metodología en cuanto al cegamiento, reporte del flujo de los participantes, y estandarización de las medidas de resultado. Aconsejamos a los investigadores describir de forma completa el número y flujo de los pacientes por grupo de tratamiento a lo largo de todo el estudio, y reportar claramente las causas de abandono en cada grupo. Esta revisión se vio obstaculizada por la falta de uniformidad en la forma de reportar estos items.
En resumen, los resultados de nuestra revisión no sugieren claras ventajas de algunos tratamientos clásicos para el Síndrome de Behcet, como colchicina (para el compromiso ocular, aftas, lesiones dérmicas o artritis), corticoides (ojo), azapropazona (artritis) y aciclovir (aftas). Los resultados sugieren que la ciclosporina y la azatioprina son beneficiosas en la prevención del compromiso ocular, y que la penicilina benzatínica ayuda a prevenir nuevos ataques de artritis.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica
Nuestros resultados demuestran la falta de eficacia de algunos de los tratamientos clásicos para el Síndrome de Behcet, incluyendo colchicina, ciclofosfamida y corticoides para el compromiso ocular, azapropazona y colchicina para la artritis, y aciclovir y colchicina para las aftas. Los resultados confirman los efectos protectores de la ciclosporina y azatioprina para el compromiso ocular y la penicilina benzatínica para la artritis.

Implicaciones para la investigación

Como consecuencia de la ausencia de intervenciones y medidas de resultado similares entre los estudios, ninguno de los estudios pudo ser analizado por el método de agregación. Deberían realizarse estudios adicionales aleatorios, placebo controlados, doble ciego, para comparar ciclosporina, azatioprina y penicilina benzatínica vs placebo, con el objeto de hacer estos resultados generalizables y comparables.

TABLAS

Characteristics of included studies
Study	Aktulga 1980
Methods	Randomized, placebo-controlled, double-blind trial.
Participants	Thirty-five patients with Behcet's disease (O'Duffy criteria). Twenty-four weeks trial Male /female ratio 3.6 Analysis exclude drop-outs (4 and 3)
Interventions	Placebo (n=17) or colchicine 0.5 mg t.i.d.
Outcomes	Assessment of aphtas Eye involvement Genital ulcers Erythema nodosum Pyoderma Arthritis Arthralgia.
Notes	Quality score=3
Quality	A
Study	Benamour 1991
Methods	Randomized, placebo-controlled, single-blind trial.
Participants	One hundred patients with Behcet's syndrome with either oral or genital aphtas and joint involvement were included in a 15 week trial. Exclusion criteria: patients on immunosupressants or on corticoids. There were no differences pre-trial except for the presence of joint lesion (intervention 73%, placebo 57%). Fifty-six withdrawals before intervention.
Interventions	Five intradermal injections per week (after 5th week two injections per week) of progressively diluted (from 1/10 000 000 to 1/100 in a period of 5 weeks) autologous saliva (n=30) or physiological serum (n=14).
Outcomes	Rate of improvement of oral and genital aphtas Joint involvement.
Notes	Quality score=3
Quality	C
Study	Benezra 1988
Methods	Randomized, controlled, single-blind trial.
Participants	Forty patients with ocular Behcet's syndrome were included in a 104 weeks trial.No clear statement of inclusion/exclusion criteria.
Interventions	Cyclosporin A 10 mg/kg/d was tapered to 5 mg/kg/d (n=20) or conventional therapy: (n=20) 1 to 1.5 mg prednisolone/kg/d or chlorambucil 0.1-0.2 mg/kg/d and the dosage was lowered according to clinical response.
Outcomes	Visual acuity, mouth ulcers, genital ulcers. Patients drop-outs because severity of eye involvement.
Notes	Quality score=2
Quality	A
Study	Calguneri 1996a
Methods	Randomized, controlled, single-blind (data analyst and the independent investigator) clinical trial.
Participants	Hundred and twenty patients (1.07 male/female ratio) were included in a 104 week trial.
Inclusion criteria: Int. Study Group.	No significant differences between groups pre-trial. Mean age 36.8 sd 9.6 Intention to treat analysis.
Interventions	Colchicine 1.5 mg/day (n=60) or colchicine plus intramuscular benzatine-penicilline 1.2 million ui/3 weeks (n=60).
Outcomes	Arthritis: incidence, duration, severity and pattern of attacks. Co-interventions: corticoids. Duration of arthritis episode-free periods. Subgroup analysis: patients with no prior history of arthritis.
Notes	Quality score=2 Neither dropouts nor withdrawals.
Quality	C
Study	Davies 1988
Methods	Randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial. Crossover design.
Participants	Twenty-two patients with recurrent oral and genital ulceration (Mason and Barnes criteria for Behcet's syndrome) were included in a 24 week trial. Patients with life-threatening or severe complications such as active uveitis were excluded. Mean age 43 (range 18-55 years). Males/women 7/15. Drop-outs: two patients on active treatement, one because unacceptably active disease. Four withdrawals.
Interventions	Acyclovir (n=22) (4000 mg/day/1 week, followed by 800 mg daily for 11 weeks) or placebo (n= 22). Four weeks of washout and they crossed to the missed intervention for an additional period of 12 weeks. Six patients were on corticoids, one on azathioprine, and a second aspirin, during the whole trial.
Outcomes	Frequency of oral ulcers, new lesions. Frequency of genital ulcers, new lesions. ESR, Hb, WBC, IgG.
Notes	Quality score=5
Quality	B
Study	Hamuryudan 1991
Methods	Randomized, placebo-controlled, double-blind trial.
Participants	Sixty-three behcet's patients (26 males, 37 females) with active oral ulcers were included in a 24-week trial. Two withdrawals (1/1).
Interventions	Topical Interpheron-alpha-2c hydrogel (1*10^5 U/g) qid (n=30) vs placebo (n=31).
Outcomes	New ulcers, total ulcers.
Notes	Quality score=3.
Quality	B
Study	Masuda 1989
Methods	Randomized, controlled, double-blind trial.
Participants	Ninety-six patients aged 15 years or more with Behcet's syndrome, whose visual acuity was 20/40 or less, and who experienced at least two episodes of ocular attack during the prior 16 weeks, were included in a 16 weeks trial. There were no significant differences between the two groups pre-trial. Dropouts: renal dysfunction in 1 cyclosporin case and hepatic dysfunction in two colchicine cases.
Interventions	Cyclosporin 10 mg/kg/day (n=47) or colchicine 1 mg/day (n=46).
Outcomes	Frequency of ocular attack Visual acuity Ocular manifestations Systemic symptoms.
Notes	Quality score=3
Quality	B
Study	Moral 1995
Methods	Randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial.
Participants	Sixty-three Behcet's patients with acute arthritis of up to 10 days of duration were included in a 3 weeks trial. Twenty-eight patients (14 males, 14 females; mean age 36.2 sd 8.1 years) from azapropazone, and 29 patients (18 males, 11 females; mean age 34.2 sd 8.4 years) from the placebo completed the trial. Exclusion: patients on NSAID and those with contraindication to NSAID. No dropouts.
Interventions	Azapropazone 300 mg or placebo qid. Use of acetaminophen was allowed and the number of tablets recorded. Six patients were on azathioprine (3 / 3), and 11 (6 AZP / 5 PBO) were on colchicine, during the trial.
Outcomes	Persistence of Arthritis New Arthritis Mean episode duration Joint swelling Tender joint score Visual analogue scale for pain Mean CRP mg/dl Mean ESR, mm/hour.
Notes	Quality score=3
Quality	B
Study	Oryazgan 1992
Methods	Randomized, controlled, single-mask (the ophthalmological examination) clinical trial.
Participants	Twenty-three patients with Behcet's syndrome and bilateral, severe, reversible uveitis with posterior involvement and at least three ocular disease attacks within the previous 6 months were included in a 104 week trial, of them a mean of 52 weeks masked. Exclusion: end stage disease, irreversible retinal damage, blindness, on immunosupressive agents. No pre-treatment differences between groups except for sex. Women did not accept to be included in Cyc A group because risk of hirsutism. Mean age 29 sd 6 (Cyc A), mean 32 sd 6 (CTX). Mean visual acuity at entry 4.46 sd 2.96 (Cyc A) 4.77 2.65 (CTX). Duration of eye disease in years 2.64 sd 1.58 (Cyc A), 2.39 sd 2.37 (CTX). No dropouts.
Interventions	Oral cyclosporin A 5 mg/kg/day (n=12) or monthly intravenous 1 g boluses of cyclophosphamide (n=11). Three patients were on corticoids during the trial (1/2).
Outcomes	Improvement of visual acuity Incidence of ocular attacks/patient/month
Notes	Quality score=0
Quality	C
Study	Yacizi 1990
Methods	Randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial.
Participants	O'Duffy's criteria for diagnosis of Behcet's syndrome Exclusion: irreversible bilateral eye disease, fundi not assessable, those on immunosupressive agents, levamisole or penicillamine in the previous 3 months or corticoids in the last month. Group I: under 40 years, whose duration of disease was 24 months or less, without evidence of uveitis (n=25), and group II: patients of any age and any duration of the disease with eye disease (n=48), were included in a 104 week trial. Dropouts: 6 in the group 2 on placebo, because of severe eye disease. Intention to treat analysis.
Interventions	Group I: azathioprine 2.5 mg/kg (n=12) or placebo (n=13) and group II: azathioprine 2.5 mg/kg (n=25) or placebo (n=23). Corticosteroid treatment remained available to all patients.
Outcomes	Azathioprine effect on preexisting eye disease and prevention of new eye disease Withdrawals due to eye disease Development of new eye disease Involvement of previously unaffected eye Hypopyon uveitis Corticosteroid treatment of deteriorating eye disease Change in visual acuity Side effects.
Notes	Quality score=3
Quality	B

Excluded studies

Study	Reason for exclusion
Abdalla 1973	Open.
Bach 1997	Editorial.
Chavis 1992	Open.
Elidan 1991	Uncontrolled.
Gardner-Medwin 1994	Retrospective.
Hamuryudan 1990	Open.
Hamuryudan 1994	Open.
Hamuryudan 1997	Follow-up of Yacizi 1990.
Ince 1996	To assess toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis patients, a questionnaire was used. To test its credibility it was tested in four different groups of patients. One of them was a Behcet's patient.
Kazokoglu 1991	Open.
Mochizuki 1991	Open.
Nussenblatt 1983a	Uncontrolled
Nussenblatt 1983b	Uncontrolled.
Nussenblatt 1985a	Follow-up.
Nussenblatt 1985b	Follow-up.
Nussenblatt 1996	Pilot study. Not controlled. Two patients.
Nussenblatt 1997	Forty patients with uveitis were included in the trial, but only seven with Behcet's syndrome. No characteristics, withdrawals or outcomes are isolated and available for the Behcet's syndrome patients.
Sakane 1995	Open.
Simsek 1991	Open.
Wechsler 1988	Review.
Whitcup 1994	Whitcup 1994